Рак молочной железы уверенно сохраняет лидирующие позиции в женской онкологической заболеваемости с тенденцией роста в некоторых странах. По данным исследователей, 1 из 8 женщин в западных странах, 1 из 10 женщин в России и 1 из 12 женщин в мире в течение своей жизни столкнутся с данным заболеванием. При этом совершенствование ранней диагностики и маммографического скрининга, комплексного лечения, в частности химиотерапии и таргетной терапии, развитие моле- кулярной онкологии, персонализация лечения — все вместе привело к двукратному улучшению показателей выживаемости. Это означает, что женщины, столкнувшиеся с данным диагнозом, смогут жить десятки лет после лечения и захотят восстановить и улучшить качество жизни.
В то же время пик заболеваемости раком молочной железы приходится на возраст 35—55 лет, когда появляются первые признаки возрастных изменений лица, тела, а вслед за ними и желание обратиться к специалистам по эстетической дерматологии для решения тех или иных эстетических задач.
Именно на этом этапе пациентки с раком молочной железы в анамнезе сталкиваются с архаичными и зачастую суеверными предостережениями и ограничениями со стороны общества и, что еще более неприемлемо, со стороны медицинского сообщества. Женщинам рекомендуется воздержаться, например, от инъекционных методов омоложения или лазерных процедур, потому что последние «могут спровоцировать рецидив и прогрессирование основного ракового заболевания».
Цель обзора — обобщение доказательной базы относительно безопасности самых распространенных эстетических дерматологических процедур у больных раком молочной железы.
Факторы риска рака молочной железы
Прежде чем переходить к рассмотрению процедур эстетической дерматологии, рассмотрим список доказанных этиологических факторов развития рака молочной железы.
В крупнейшем метаанализе, который провели H.D. Nelson и соавт. (2012), проанализированы факторы риска рака молочной железы у женщин в возрасте 40—49 лет. Рассмотрев все публикации относительно данной темы на основных медицинских ресурсах (MEDLINE, Cochrane и т. д.), авторы выделили 9036 публикаций за 1996—2011 гг., из которых по критериям отбора подошли только 95. По результатам систематического анализа авторы выделили три группы факторов риска: персональные (расовая и этническая принадлежность, индекс массы тела, физическая активность, употребление алкоголя, курение), отягощенный семейный и личный анамнез (наличие случаев рака молочной железы у членов семьи первой степени родства, высокая плотность груди, множественные биопсии в области молочной железы) и репродуктивные (возраст при менархе, количество родов, возраст при первых родах, возраст наступления менопаузы, менопаузальная гормональная терапия).
Ни в одной из 9036 публикаций факторы, связанные с эстетическими процедурами, не выявлены (в эпидемиологических исследованиях) или не рассмотрены (в проспективных исследованиях) в качестве факторов риска рака молочной железы.
В другом метаанализе авторы рассмотрели 1211 публикаций за 1997—2017 гг. для выявления факторов риска рака молочной железы у женщин, проживающих в странах Юго-Восточной Азии. Из них по критериям отбора подошли только 15. Авторы зафиксировали факторы риска и разделили их на модифицируемые (прием оральных контрацептивов, грудное вскармливание, количество детей, индекс массы тела и наличие официального брака) и немодифицируемые (возраст, отягощенный семейный анамнез и менопаузальный статус). Подобным образом авторы других национальных или всемирных метаанализов по факторам риска молочной железы не указывают косметические или другие процедуры эстетической дерматологии в качестве факторов риска рака молочной железы.
Наиболее распространенные процедуры эстетической дерматологии среди женщин
Согласно ежегодному официальному докладу Американского общества пластических хирургов (American Society of Plastic Surgeons) в 2020 г. самыми популярными эстетическими (нехирургическими) процедурами в США были: инъекции ботулинотоксина (4,4 млн), инъекции филлеров (3,4 млн), лазерная шлифовка кожи (997 245), химические пилинги (931 473) и лечение источником интенсивного пульсирующего света (827 409).
Рассмотрим безопасность двух наиболее распространенных процедур: инъекций препаратов ботулинотоксина и введения филлеров мягких тканей.
Безопасность препаратов ботулинотоксина A у пациентов с раком молочной железы
С момента проведения первых, предварительных исследований в начале 1990-х годов использование ботулинического токсина в эстетических целях прошло путь от новинки с почти шокирующей концепцией до тенденции, широко обсуждаемой в средствах массовой информации.
Изначально разработанный как терапевтический препарат для лечения локальной гиперактивности мышц, особенно в периорбитальной зоне, в настоящее время ботулинический токсин типа А широко используется для лечения целого ряда проблем и заболеваний, включая применение в эстетической медицине (коррекция мимических морщин и отдельных проявлений конституциональных особенностей или возрастных изменений). В дерматологии данный препарат применяется для профилактики и лечения рубцов, лечения розацеа, гипергидроза, постгерпетической невралгии и т.д.. Безопасность и эффективность препаратов ботулинотоксина для вышеуказанных целей установлена в ходе многочисленных клинических исследований и успешного применения у сотен тысяч пациентов.
В России зарегистрированы следующие препараты ботулинотоксина для применения в эстетических целях: онаботулотоксин А, абоботулотоксин А, инкоботулотоксин А, комплекс ботулинического токсина типа A с гемагглютинином, ботулинический токсин типа A. Возможные побочные эффекты, указанные производителями, обобщены в табл. 1, откуда видно, что канцерогенность не характерна ни для одного из указанных препаратов. Чтобы оценить влияние препаратов ботулинотоксина на клетки рака молочной железы, мы выполнили поиск в крупнейших базах данных (pubmed.org, Google Scholar) при помощи словосочетаний «botulinum toxin», «botulinum neurotoxin», «onabotulinumtoxin A», «incobotulinumtoxin A», «abobotulinumtoxin A», «rimabotulinumtoxin B» вместе с «breast cancer cells», «breast cancer cell line». По указанным характеристикам обнаружено 330 англоязычных исследований (рисунок), из которых релевантными для обзора ока- зались всего 49. Из них 45 исключены, а оставшиеся 4 оригинальные статьи обобщены в табл. 2. Таким образом, исследования in vitro указывают на то, что при непосредственном воздействии ботулинотоксин влияет на определенные клеточные линии рака молочной железы, приводя к замедлению роста и апоптозу. Более того, при сочетании с определенными препаратами (например, с герцептином) он повышает активность их действия, позволяя тем самым уменьшить их дозу.
Процесс поиска исследований, изучающих влияние ботулиноток- сина А на клетки рака молочной железы. Ботулинотоксин типа А в качестве терапевтического агента у пациентов после мастэктомии известен давно, так как широко применяется в клинической практике для купирования хронической боли. В реконструктивной хирургии инъекции ботокса в области DIEP-лоскута (англ. deep inferior epigastric perforator — лоскут на перфорантах глубокой нижней надчревной артерии) помогает предотвратить перекрут сосудистой ножки. Исследования, посвященные применению ботулинотоксина для реабилитации пациентов с раком молочнойжелезы после маст эктомии или радиотерапии, обобщены в табл. 3. С момента применения в медицине по настоящее время не зарегистрировано ни одного побочного действия препаратов ботулинотоксина, которое могло бы напрямую или опосредованно влиять на процессы канцерогенеза или прогрессирования и метастазирования рака молочной железы. В списке противопоказаний к применению препаратов ботулинотоксина типа А не фигурируют пациенты с раком молочной железы. При этом ряд проведенных in vitro исследований демонстрирует, что препараты ботулинотоксина типа А угнетают деление раковых клеток, запускают апоптоз и усиливают действие некоторых таргетных препаратов, например трастузумаба. Одной из ярких демонстраций безопасности ботулинотоксина А является его многолетнее использование в области ракового ложа и в соседних зонах (большая грудная мышца, мышцы плечевого сустава) для купирования постмастэктомического или постлучевого болевого синдрома. При этом применяются дозы препарата, значительно превышающие таковые при применении в эстетических целях (при лечении гиперкинетических морщин в области лица).
Все вышесказанное в целом демонстрирует безопасность применения препаратов ботулинотоксина типа А в эстетических целях у пациенток, перенесших рак молочной железы.
Безопасность эстетического применения филлеров у пациентов с раком молочной железы
Как было указано выше, второй по распространенности процедурой после применения инъекций ботулинотоксина являются инъекции филлеров мягких тканей, краткая характеристика которых приведена в табл. 4. Осложнения, связанные с введением филлеров мягких тканей, можно разделить на ранние и отдаленные.
Ранние осложнения, в свою очередь, разделяются на реакции в месте введения (эритема, отек, болезненность, чувствительность, кровоподтеки и зуд), инфекционные осложнения (эритема, отек, болезненность, акне, узлы/абсцессы), гиперчувствительность (эритема, отек, болезненность, формирование плотных узелков), узлы, асимметрии, неровный контур в связи с неправильной техникой введения, пигментацию/депигментацию кожи, некроз местных тканей в связи с сосудистой эмболией. К отдаленным осложнениям также относятся инфекционные осложнения, такие как атипичные инфекции (микобактерии), эри- темы, отек, болезненность/чувствительность, системные проявления инфекционного процесса, образование биопленок, образование рубцов, гранулемы, депигментация, миграция материала и иммунные реакции (от местных до системных).
Чтобы исследовать безопасность введения филлеров мягких тканей у пациентов с раком молочной железы, мы выполнили поиск в научных базах данных (pubmed.org, Google Scholar) при помощи словосочетаний «breast cancer», «dermal filler», «soft tissue filler», «hyaluronan», «hyaluronic acid», при этом исключив из поиска слова «lipofilling», «fat injection» и «adipofilling», и нашли 198 англоязычных исследований, из которых релевантными для данного обзора оказались всего 95. Из них были исключены 45 обзорных статей, 37 глав из книг, 8 статей об использования филлеров в области оперированной или контралатеральной молочной железы; оставшиеся 5 статей обобщены в табл. 5. При обсуждении применения филлеров у онкологических больных нужно учитывать: возможное воздействие филлеров на основной онкологический процесс в качестве иммуногенного фактора, который может потенциально влиять на частоту, прогрессирование, агрессивность злокачественных опухолей.
В то же время препараты, которые применяются для лечения злокачественных опухолей, — противоопухолевые, цитотоксические, биологические и иммунотерапевтические агенты, в свою очередь, могут повлиять на частоту осложнений после введения филлеров.
Несмотря на то что отсутствуют клинические исследования на тему применения филлеров на фоне активной химиотерапии, общепринятые рекомендации и протоколы отмечают, что следует подождать минимум 6—10 мес после окончания адъювантной химиотерапии или радиотерапии рака молочной железы до начала введения филлеров. Данные ре- комендации исходят от того, что химиотерапия вызывает долгосрочные изменения в иммунной системе, которые могут продержаться до 12 мес. Практически одинаковые рекомендации существуют относительно лучевой терапии (подождать 6—12 мес после окончания терапии), хотя ее влияние на иммунитет может быть парадоксальным (стимуляция/торможение) и зависит от примененного режима.
Таким образом, как видно из табл. 5, в литературе существует очень ограниченное количество клинических исследований (в данном случае только одно исследование, проведенное на весьма ограниченном количестве пациентов), изучающих безопасность применения филлеров мягких тканей у пациентов с раком молочной железы. Однако на основании знаний из онкоиммунологии и уже изученного влияния противоракового лечения (химиотерапии, радиотерапии, таргетной терапии) на иммунитет рекомен- дуется воздержаться от инъекций филлеров минимум 6 мес после окончания противоракового лечения. Период 6—12 мес, по рекомендациям некоторых авторов, является сроком, когда доктор сам должен решить вопрос о целесообразности введения филлеров ввиду потенциальной психологической пользы и необходимости восстановления качества жизни пациентов. Что касается взаимодействия основного химического соединения в составе самых популярных филлеров — гиалуроновой кислоты — с раковым процессом, то некоторые исследования, наоборот, указывают на потенциал для применения филлеров в противоопухолевой терапии, в частности в качестве транспортера химиопрепаратов до таргетных тканей.
Заключение
Систематический анализ англоязычных исследований относительно безопасности применения ботулинотоксина А и филлеров мягких тканей у больных раком молочной железы показывает, что препараты и первой, и второй групп являются безопасными для применения у этих пациенток и находятся на стадии экспериментальных исследований в качестве препаратов, усиливающих влияние противоопухолевых агентов. Для препаратов ботулинотоксина А не существует временны́х ограничений по введению у онкологических пациентов, в то время как филлеры мягких тканей рекомендуется вводить через 6—12 мес после окончания химиотерапии, радиотерапии или таргетной терапии (моноклональные антитела).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.